「New Atlas Insight」 TCE 临床开发问题、策略及数据跟踪
- Will
- 2024年6月23日
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随着Tarlatamab的加速获批，将TCE正式带进了实体瘤领域。加上年初 Merck 以 6.8亿美金收购TCE公司Harpoon therapeutics, 2月Janux therapeutics发布Janx006/007数据后暴涨，仅靠两个I期临床资产就达到22亿美金市值，都代表了产业和资本方对该赛道的加码。最近持续参与了一个TCE的临床进展，深有感触，就简单总结一下TCE在临床开发上的问题、策略及最新的数据跟踪
全文主要以近期发表的《Clinical Pharmacology Strategies for Bispecific Antibody Development: Learnings from FDA- Approved Bispecific Antibodies in Oncology》和2023年《Strategies for clinical dose optimization of T cell-engaging therapies in oncology 为参考（感谢AZ大佬，Clinical Pharmacology & Quantitative Pharmacology, BioPharmaceuticals R&D, AstraZeneca ）
01/ TCE的挑战：CRS、ADA、ICANS
TCE天然存在3个问题：
出于安全性考虑，TCE通常临床剂量偏低，而较低的剂量又无法“dosing through” ADA，即用高剂量压过ADA的浓度；
由于TCE直接激活 CD4+ T细胞，发生免疫原性的可能性进一步加剧；
与单克隆抗体相比，TCE作为一种双特异性抗体，工程化程度更高，这可能导致 ADA 发病率范围广泛。
很多实体瘤TCE都挂在了CRS上，摸到有效剂量前就产生了ADA与CRS。背后的机制十分复杂，Dissecting the Mechanisms Underlying the Cytokine Release Syndrome (CRS) Mediated by T-Cell Bispecific Antibodies（Clin Cancer Res 2023）的观点认为，激活的 T 细胞释放 TNFa、IFNg、IL2、IL8 和 MIP-1b，迅速激活单核细胞、中性粒细胞、DC 和 NK 以及周围的 T 细胞，进一步放大级联反应。针对这个推论，临床上可以设计合适的策略减少这些细胞因子的释放，同时保持T细胞的效力。（比如文中提到的dexamethasone，有效减少了CD2-TCB介导的细胞因子释放，同时没有干扰CD20-TCB的活性）
在目前已获批的TCE中，CRS/ADA/ICANS的总结如下图所示：
对于临床而言，分子设计和临床前的PK、生物分布、免疫原性已经确定，且目前在动物上临床前的免疫原性分析参考价值偏低。I期优化剂量和给药方式就更为重要，也是唯一能管理CRS的途径，总结了两点临床上管理CRS的方案：
1）CRS 在临床环境中通常通过使用地塞米松等皮质类固醇以及抗组胺药和退热药进行治疗，并且这些药物的预防性使用已被纳入许多 TCE 的试验设计中。针对性的 CRS 干预策略，例如 IL-6 受体拮抗剂托珠单抗，也已用于抑制参与 CRS 炎症途径的关键单个细胞因子的活性。但通过皮质类固醇给药抑制免疫反应是否会对免疫刺激疗法的疗效产生负面影响仍存在一些争议。
2）TCE的临床给药方案通常是“Priming-dose"+"step-up dose" regimen。重复给药后，细胞因子诱导减少，免疫细胞脱敏，从而降低了 CRS 风险。低剂量的预激给药可以帮助“启动”免疫系统或减轻疾病负荷，并减轻 CRS 风险。
在第一个治疗周期内可以使用低于目标剂量的初始剂量，与固定给药方案相比，药物峰值浓度将会逐步增加，从而更缓慢地“启动”免疫系统，以防止早期不受控制的炎症反应。也可以实施分次递增剂量（上图c），以提供与目标剂量方案相似的药物第一周期总体暴露量，从而补偿每个单独的递增剂量的较低暴露量。
基于这样的给药方案，TCE在剂量确认方面就显得更加复杂：
02/ 有效剂量的确定
在临床研究中获取更多数据的同时，也需要利用对疗效和安全性相关的PK/PD关系的定量描述来指导选择最优剂量方案。
对于一些免疫治疗药物，如免疫检查点抑制剂，它们的作用机制依赖于靶抗原的充分饱和，因此这些药物的临床活性通常可以与受体占有率（RO）相关联。然而，对于像 TCE 这样的免疫激动剂，由于双靶点结合后产生的复杂药理级联反应，单靠 RO 无法可靠地前瞻性确定临床有效的剂量范围。所以通常用MABLE（minimal anticipated biological effect level）的方式确认，因为TCE通常在极低的RO下就有可能产生效力。但使用体外测定中测得的效力作为 TCE 最小生物活性的基准容易产生潜在的高度不确定性，因为实验测定条件可能与体内环境条件有很大不同，这反过来又会影响 MABEL 方法中利用体外药物效力选择的起始剂量。
同时，因为 TCE 的关键作用机制是交联 T 细胞上的 CD3 和肿瘤细胞上的肿瘤相关抗原 (TAA)。这种三聚体的形成模仿免疫突触，导致治疗性 T 细胞激活并杀死肿瘤细胞，所以基于该三聚体的QSP模型极为重要。
上图揭示了TCE疗效和剂量的一个重要关系：TCE三聚体的暴露量和给药剂量并非是线性关系，而是存在一个峰值。高剂量可能并不会带来更高的临床获益，反而造成了三聚体减少或者是T细胞耗竭。
以epcoritamab的RP2D确认模型为例：在临床前阶段开发了一个半机制性的PK/PD模型，并利用来自FIH研究的临床PK、PD和反应数据进一步优化了该模型，以全面描述暴露-反应关系，并确定达到最佳疗效的临床剂量。由于该模型包括对肿瘤细胞环境中epcoritamab的PK预测，以及T细胞和目标抗原的丰度和动态的预测，因此可以预测在研究期间每个剂量水平下三聚体复合物的浓度。通过模型模拟，能够确定三聚体形成达到平台期的临床剂量，更高的剂量预计不会导致三聚体浓度增加。该模型还链接到了一个基于患者接受epcoritamab的基线肿瘤大小的计算机模拟肿瘤生长模型，以预测临床结果，如肿瘤生长抑制和客观反应率。由于药物浓度可能随着剂量的增加而按比例增加，但三聚体浓度可能不会，这取决于CD3和/或肿瘤抗原的饱和度，这强调了在暴露-反应关系的建模和模拟中，考虑合适的有效暴露驱动因素（即三聚体而不是TCE本身）的重要性。通过使用整体的、跨阶段的建模方法，可以在临床开发过程中评估此建模框架的价值，并在后续TCE分子的开发中加以优化。
常规的exposure–response analysis可以应用于全剂量的优化或回顾性评估所选全剂量，通常观察到总体暴露与客观缓解率（ORR）或无进展生存期相关：比如glofitamab和mosunetuzumab，ORR和CR与2个周期或42天的浓度-时间曲线下面积（AUC）相关，并且最高评估的安全剂量也被选为RP2D。对于epcoritamab的暴露-反应分析基于更大的临床数据集，也确认了QSP模型对RP2D以上剂量临床益处的预测。
为了最大化疗效，可以选择在短时间内给予更高的loading dose，例如在全剂量给药之前给予逐步增加的剂量。如mosunetuzumab在Cycle 1 D15和Cycle2 D1应用60mg的loading dose，然后在第3周期开始每3周给予30mg的维持剂量。引入60mg的loading dose，提供了接近暴露-反应关系平台期的暴露水平，在ORR上实现了最大的临床反应，随后通过全剂量维持初始两个周期肿瘤减少后的持久临床响应。
03/ 确定给药方案后，早期临床表现如何？
目前TCE大部分靶点和临床还在早期阶段，这两年也披露了很多Ia临床数据，扛过了CRS、ICANS、ADA的考验，就需要一些早期的有效性来找到RP2D和最佳的适应症。在这个阶段，大家都会担心做出一个安全的“美丽废物”。
以CytomX therapeutics近期披露的CX-904（EGFR x CD3）为例，分子设计采用前抗体，独有的Probody掩盖其目标结合区域。该“mask” 在健康组织中将靶标结合区域掩盖起来，以限制健康组织中的活性和毒性。并利用了肿瘤微环境中高水平的蛋白酶活性进行释放。Ia临床方案如下，到10mg爬坡组目前入组了一个35个病人，包括CRC（18, MSS-CRC 17），PDAC（7），NSCLC（3），HNSCC（3），GC（3），Esophageal（1），Other（1），平均在3~4线病人，23%经历过EGFRi，29%经历过PD-（L）1治疗
从安全性表现来看还是相当不错的，无ICANS，G3 CRS，在non-step dose爬到6mg方案中CRS仅1级
然而从市场反馈来看，争议较大的点在于其有效性数据：
这个结果来看，CRC和胰腺癌出现了很大的分歧。胰腺癌6例中有2例confirmed PR，分别出现在5mg（递增组，-51%）和6mg（固定组，-83%），属于十分积极的信号，不过第二张图也可以看到，6mg组PR的病人在不到第18周的时候出现了疾病进展，样本量太小也无法排除有效性来自特例，该疗效的可持续与可复现性尚且需要进一步扩增确定。
好消息是有疗效，坏消息就是仅有一个亚群有疗效。入组最多的CRC病人（17个都是MSS CRC），仅出现了3个SD，甚至只有一个肿瘤缩小，且没有接近PR，几乎可以宣告该癌种无效。（公司最后也提到Continued enrollment in Pancreatic, NSCLC, HNSCC, GEJ/Gastric, and Esophageal to inform Phase 1b strategy，删掉了CRC ）
结合罗氏的cibisatamab （CEAxCD3）单药在CRC上仅实现个位数的ORR（n=228，1CR，14PR，6.6%ORR），以及BLYG8824A（LY6G6DxCD3）I期临床暂停（没看到数据），可见在TCE的领域，CRC仍是难以攻破的适应症。除了CRS的考虑外，CRC的肿瘤微环境复杂程度高，T细胞浸润较低，肿瘤细胞上抗原表达异质性高，需要找到特异性更好的TAA，都是临床上的难题。
有没有其他的novel target在攻破CRC的难题？ 目前早期在做CRC的TCE，还有New Atlas持续跟踪的ARB202（CDH17xCD3），CDH17是一个钙粘素超家族的成员，但结构与其他classical cadherins非常不同，具有7个胞外的cadherin重复结构域，公开文献数据显示，CDH17在结直肠癌、胃癌、胰腺癌和胆管癌等多种肿瘤组织中均有不同程度的表达，CDH17的高水平表达与患者预后和风险评估密切相关。
Cadherin-17 (CDH17) expression in human cancer: A tissue microarray study on 18,131 tumors（2024）通过免疫组织化学分析包含14,948个可解释样本的组织微阵列(TMA)，这些样本来自150种不同类型和亚型的肿瘤，以及76种不同类型的正常组织。数据表明CDH17+常见于上皮和神经内分泌结直肠肿瘤（50%-100%）；胃肠道腺癌（42.7%-61.6%）；粘液性卵巢癌（61.1%）；胰腺腺泡细胞癌（28.6%）；宫颈腺癌（52.6%）；胆胰腺腺癌（40.5%-69.8%）；神经内分泌肿瘤（5.6%-100%）
回到TCE，可公开的信息来看，ARB202(Cabotamig)早期临床主要入组了CDH17+的CRC、PDAC、GC和CCA的患者，其中CRC的患者由于普遍高表达CDH17+，入组时无需筛选，其余Malignancies should possess with ≥10% expression of CDH17 confirmed by immunohistochemistry。这个范围的患者基数相当可观，而且TCE在低表达的抗原上也能识别，在极低的RO下就可以起效。具体临床数据暂未披露，可以透露的是目前安全性表现十分优异，已经成功爬到高剂量组，期待完整的Ia临床，给TCE在胃肠道癌领域带来突破性数据。
当然，按目前对TCE “买单” 的情况来看，不需要在Ia临床中对每个癌种都产生多个响应，通常一例PR足以让MNC和投资人下注早期TCE临床：被Merck以6.8亿美金收购的Harpoon Therapeutics，HPN328（DLL3xCD3）在Ia的fixed dose（0.015-3.6mg）中仅1个PR出现在1.125mg/kg的剂量组。这段时间大涨的Janux therapeutics，市值已经来到了22亿美金，核心资产JANX008(EGFRxCD3)也只在NSCLC中出现一例cPR。
十分期待更多类似ARB202这样的新靶点，在TCE中看到优秀的安全性和初步的有效性，MNC也会在看到积极的数据后进行买单。该领域的交易和关注度目前在整个生物科技赛道中都算是排名前列，但临床数据并不像ADC那样后期成熟，相信会有更多精彩的预期差等待各位挖掘。
附图：TCE的临床开发策略
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